wie sich indische Pharmaunternehmen entwickeln

Der Preisverfall auf den US-Märkten hat den indischen Pharmaunternehmen in den letzten Jahren geschadet. Auf der einen Seite schmiedeten große Distributoren, Versicherer und Einzelhändler in den USA Partnerschaften und so konsolidierten sich die Käufer von zuvor mehr als sechs in drei Blöcke. Dies stärkte die Kaufkraft und führte zu einer starken Erosion.

Auf der anderen Seite förderte die US-amerikanische FDA die Zulassung von Generika, was zu mehr Wettbewerb führte und die Verkäufer von Generika weiter schwächte. Generika, die früher mit einer Erosion von 5 bis 8 Prozent konfrontiert waren, stehen jetzt jedes Jahr vor einer Erosion von 15 bis 20 Prozent. Dies bedeutet, dass für ein Basisportfolio von 100 Produkten jedes Jahr 15 bis 20 Neueinführungen erforderlich sind, um ein geringfügig positives Wachstum von Generika zu verzeichnen.

Da die führenden indischen Unternehmen in dieser Region mit 12 bis 42 Prozent vertreten sind, hat der Preisverfall bei Generika sie stark getroffen. Im Gegensatz zu einem durchschnittlichen CAGR-Wachstum des indischen Umsatzes von 12,3 Prozent für die Top-5-Unternehmen meldeten die USA in den Jahren 9MFY16-9MFY23 eine CAGR von 3,7 Prozent. Um dies abzumildern, haben indische Pharmaunternehmen verschiedene Wege ausprobiert, um Mehrwert zu schaffen und die Rentabilität auf den US-Märkten zu verbessern. So navigieren sie auf schwierigen Straßen:

Absatz IV Anwendung unter ANDA

Abgekürzte New Drug Application oder ANDA ist der wichtigste Weg für indische Generika. „Abgekürzt“ bezieht sich in diesem Fall auf die Wirksamkeits- und Sicherheitsforschung des Innovators, die vom Generikum während der Einreichung wiederverwendet wird, wodurch Zeit gespart wird. Basierend auf dem Patentstatus des Innovators hat dieser Weg vier Wege oder Paragraphen zum Einreichen. Abs. I, II und III werden verwendet, wenn keine Patentanfechtung vorliegt und keine Exklusivität angestrebt wird. Unter der Annahme, dass sich in den ersten sechs Monaten zehn weitere Antragsteller für das Produkt versammeln, kann die Erosion auf diesen Wegen 95 Prozent erreichen und die EBITDA-Margen bestenfalls im Bereich von 15 bis 20 Prozent liegen.

Eine Para-IV-Zertifizierung hingegen kann dem Generika-Einreicher eine 180-tägige Exklusivität gewähren, ein Zeitraum, in dem der Innovator und das Generikum auf dem Markt tätig sein dürfen – mit Pauschaleinnahmen und höheren 20-30 Prozent EBITDA-Margen. Daher ist dieser Weg wertschöpfender. Unter einer Para-IV-Anmeldung behauptet der generische Anmelder, dass Erfinderpatente entweder nicht durchsetzbar oder nicht verletzt oder ungültig sind. Der Generika-Anmelder benachrichtigt den Innovator innerhalb von 20 Tagen über die Para-IV-Anmeldung, danach erfolgt eine automatische 30-monatige Zurückhaltung der FDA-Zulassung, um das Gerichtsverfahren abzuschließen. Wenn der Generikahersteller innerhalb der 30-Tage-Frist das Urteil gewinnt, kann er das Produkt sofort (vor Ablauf des Patents) und exklusiv für einen Zeitraum von 180 Tagen ab dem Tag der Vermarktung vermarkten.

Der Generika-Einreicher kann auch eine Vergleichsvereinbarung mit dem Innovator für eine verzögerte Markteinführung abschließen. Wenn es nach Ablauf der 30 Monate kein Ergebnis gibt, kann der Generika-Anmelder möglicherweise eine risikobehaftete Markteinführung in Betracht ziehen, d. h. die Markteinführung des Produkts (mit 180-tägiger Exklusivität) mit dem Risiko einer Patentverletzung, falls der Innovator den Rechtsweg gewinnt. Zum Beispiel brachte Dr. Reddy’s Suboxone im November 2018 „in Gefahr“, während er sich in einem Para-IV-Rechtsstreit mit dem Innovator befand. Obwohl eine einstweilige Verfügung gestellt wurde, wurde sie später wieder aufgehoben. Dr. Reddy’s begnügte sich mit 72 Millionen US-Dollar von dem Innovator für die entgangenen Verkäufe, nachdem es gezeigt hatte, dass es das Patent des Innovators nicht verletzte, um seine Bilanz durch die einmaligen „anderen Einnahmen“ zu stärken.

Ein prominentes Beispiel für die Abwicklung in einem Para IV ist der Start von Revlimid. Während das Patent im April 2027 auslaufen soll, haben mehrere Anmelder im Jahr 2022 gestartet, nachdem sie sich mit dem Innovator Celgene abgefunden haben. Natco und sein Partner Teva haben sich außerdem eine 180-tägige Exklusivität für vier Stärken des Medikaments gesichert und sind damit die ersten Anmelder, die die Patente anfechten. Die Einnahmen von Natco im 1. Quartal 2023 stiegen um 40 Millionen US-Dollar (44 Prozent im Quartalsvergleich) mit nur einem Bruchteil des Umsatzanteils (rund 33 Prozent). Die anderen haben sich für einen volumenbegrenzten Start bis 2026 entschieden, wobei sie sich auf vordefinierte Volumina beschränken. Die Umsätze von Dr. Reddy in Nordamerika stiegen im Q2FY23 sequenziell um 120 Millionen US-Dollar (52 Prozent), was hauptsächlich auf gRevlimid zurückzuführen ist.

Kompetitive generische Therapie

Die kompetitive generische Therapie (CGT) kam 2017 ins Spiel, um Anreize für die Einreichung von Generika bei Arzneimitteln mit unzureichender Generika-Konkurrenz zu schaffen. Unter CGT wird eine 180-tägige Exklusivität für die erfolgreiche ANDA-Einreichung des ersten Anmelders gewährt, auch wenn kein Patentschutz besteht. Antragsteller können vor oder während einer ANDA-Einreichung eine CGT-Klassifizierung des Arzneimittels beantragen, die auf der Grundlage des Mangels an aktiv verkauften Generika bewertet wird. Der Antragsteller kann außerdem mit einem beschleunigten Prüfzeitplan und einer 180-tägigen Exklusivität beim Start rechnen.

Es gibt fast 50 Antragsteller für Advil (Ibuprofen) in den USA, jeder mit unterschiedlichen Dosierungen und Verabreichungswegen, was einen Umsatz von 2 bis 5 Millionen US-Dollar impliziert. Strides Pharma sicherte sich im Juni 2022 eine CGT-Zulassung in einem so wettbewerbsintensiven Bereich für seine Infant Advil Drops zusammen mit einer 180-tägigen Exklusivität und ist für das Produkt nur generisch. Das Unternehmen sollte idealerweise damit rechnen, in den ersten 180 Tagen mit dem Produkt 7 Millionen US-Dollar und nach der Exklusivität etwa 2 Millionen US-Dollar pro Quartal zu verdienen, verglichen mit einer Marktgröße von 40 Millionen US-Dollar. Zum Vergleich: Wenn dies ein einfaches Generikum mit 7-10 Einreichungen und ohne Exklusivität wäre, hätte das Produkt im ersten Jahr 2 Millionen US-Dollar eingebracht. Amphotericin für Sun Pharma, Vigabatrin für Dr. Reddy’s und Dihydroergotamine Mesylate für Cipla sind einige der anderen Beispiele aus der letzten Zeit. Im ersten Quartal des Geschäftsjahres 23 gab Zydus bekannt, dass drei der acht Produkteinführungen im Quartal nach dem CGT-Pfad genehmigt wurden.

505 (b)(2) Anwendung

Auf halbem Weg zwischen einer vollständigen Zulassung einer neuen chemischen Substanz (505(j)) und einer generischen Einreichung liegt eine 505(b)(2)-Zulassung. Dieser Verabreichungsweg wird verwendet, wenn gegenüber dem Original eine Änderung in Bezug auf Dosierung, Stärke, Verabreichungswege oder zugelassenes Therapieetikett vorgenommen wird, um die Behandlungsergebnisse, den Komfort oder die einfache Verabreichung zu verbessern. Der Behandlungspfad umfasst die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten des Innovators und neue klinische Studien, die vom Antragsteller durchgeführt wurden, um die vorgenommenen Änderungen zu untermauern. Verschreibungspflichtige auf OTC-Wechsel, Tabletten auf Pellets/Streusel, eine neue Kombination von Arzneimitteln sind einige Formen, die diesen Weg zusammen mit einer klinischen „Überbrückungsstudie“ nutzen, um die Wirksamkeit zu untermauern.

Die Exklusivität bei diesem Weg hängt vom Umfang der klinischen Studien ab, die von der FDA verlangt werden. Aber auch sonst sorgt das auf den US-Märkten als Marke zugelassene Produkt für einen weitaus längeren Umsatzzeitraum vor Erosion.

Yonsa (Prostatakrebs) von Sun Pharma, ein wichtiges Produkt in seinem Spezialitätenportfolio, wurde als NDA (New Drug Approval) unter dem 505(b)(2)-Pfad mit klinischen Studien zugelassen. Das Produkt hat Patentschutz bis 2034, aber Generika des Originals können noch auf den Markt kommen. Im Gegensatz zu den 4-8 Millionen US-Dollar, die ein Antragsteller für Generika hätte erwarten sollen, könnte der 505(b)(2)-Pfad Sun Pharma netto 15-20 Millionen US-Dollar aus dem Produkt pro Jahr eingebracht haben. In Anbetracht der Markenwerbung könnte die Erosionskurve weniger steil sein und die EBITDA-Margen näher am Innovatorniveau von 30-35 Prozent liegen. Ciplas Lupron Depot-Injektion und Dr. Reddys Bortezomib sind einige andere Markteinführungen, die diesen Weg genutzt haben, um die Rentabilität ihres US-Engagements zu verbessern.

Biosimilars

Biosimilars sind Generika von Biologika. Biologika wiederum werden nicht chemisch synthetisiert, sondern stammen aus natürlichen Quellen, einschließlich Mikroorganismen, Tieren oder Menschen, und sind im Vergleich zu „kleinen Molekülen“ größer (10- bis 100-mal größer).

Innovatoren bevorzugen Biologika im Vergleich zu kleinen Molekülen aufgrund des hohen Wertes, der der Immunogenität von Biologika (die eine Immunantwort hervorrufen) und der Komplexität der Herstellung beigemessen wird. Patentablauf darf hier keinen steilen Absturz bedeuten, der auch Innovatoren schützt. Dies bedeutet, dass indische Betreiber dieses Stück Kuchen im Auge behalten sollten, um auf den US-Märkten relevant zu bleiben, und das haben sie auch getan.

Ein Biosimilar, das einen 2.000-Millionen-Dollar-Innovationsmarkt in den USA anspricht (z. B. Biocon mit Biosimilars von Pegfilgrastim, Trastuzumab oder Glargine), kann mit einem Umsatz von 70 bis 150 Millionen US-Dollar pro Jahr rechnen, wenn man den Spitzenmarktanteil von 10 bis 20 Prozent und einen Rabatt berücksichtigt von 50-60 Prozent vom Innovatorpreis. Während dies für die Markteinführungszeit (3-4 Jahre Entwicklungszeitplan) und die damit verbundenen erforderlichen Investitionen (100 Millionen US-Dollar an Entwicklungskosten) als niedriger als erwartet angesehen werden kann, konzentrieren sich die Befürworter auf die verlängerten Zeitpläne geringere Erosion, fester Marktanteil und Margen auf Innovatorniveau von 35 Prozent. Außerdem ebnet die Zulassung in den USA oder Europa den Weg für das Spielen in Schwellenländern. Die meisten großen indischen Hersteller von Generika, darunter Sun Pharma, Cipla und Aurobindo Pharma, streben bis 2030 ein Stück Biosimilar-Franchise an.

Komplexe Produkte

Unternehmen bewegen sich jetzt von einfachen Generika zu Produkten, die sich durch Herstellungsschwierigkeiten unterscheiden. Das Portfolio von Zydus Lifesciences weist eine hohe Konzentration solcher Produkte auf. Mesalamin, ein komplexes Produkt, hat beispielsweise mehr als 20 Füllstoffe auf verschiedenen Wegen. Die Tablettenversion von Zydus mit verzögerter Freisetzung dieses Medikaments ist jetzt jedoch allein präsent, da selbst der Innovator das Produkt gemäß der von der FDA zugelassenen Arzneimittelliste eingestellt hat.

Bei einem so geringen Wettbewerb hätte das Generikum 40 bis 60 Millionen Dollar pro Jahr einspielen sollen, verglichen mit nur 10 bis 20 Millionen Dollar, die andere Darreichungsformen der Hersteller von Generika erwarten. Ciplas Advair Diskus, eine Kombination aus Inhalationspulver und einem Verabreichungsgerät, die beide mit hoher Komplexität punkten, sollte in einem Jahr auf den Markt kommen (aber durch Pflanzenräumung behindert). Der Branchenführer Sun Pharma operiert jetzt mit dem Patentschutz für sein führendes Medikament Ilumya, das den innovativen Weg für Biologika eingeschlagen hat, am oberen Ende der Komplexität. Ilumya ist für Psoriasis zugelassen und hat auch Studien für eine andere Indikation eingeleitet. Die Spitzenumsatzschätzungen liegen im Bereich von 300 bis 350 Millionen US-Dollar für die eine Indikation.

Erosion, eine Selbstverständlichkeit

Innovator, Generika, Spezialität, Biosimilar – Erosion ist bei pharmazeutischen Produkten eine Selbstverständlichkeit. Lediglich die Schutzdauer und die Erosionsneigung können unterschiedlich sein. Innovatoren werden durch Exklusivität für einen Zeitraum von 20 Jahren geschützt, der 7-10 Jahre für die Entwicklung beinhalten kann.

Evergreening wurde dort praktiziert, wo neue Patente am Ende des Schutzes eingeführt wurden, aber die FDA verhinderte dies, indem sie die 30-monatige Aussetzung auf eines pro ANDA beschränkte, wenn sie angefochten wurde. Nach der Exklusivität kann die Erosion am Tag 1 einer generischen Markteinführung je nach Komplexität des Produkts und Anzahl der Antragsteller bis zu 95 Prozent betragen und wird bei kleinen Molekülen manchmal sogar eingestellt.

Um mit einer solchen Herausforderung fertig zu werden, hat Pfizer beispielsweise Upjohn mit dem Erbe des Patent-Medikamentenportfolios aufgeteilt, da die Division einen separaten Fokus benötigte. In einem kurzen Zeitfenster von 8-10 Jahren erhöhen Innovatoren die Preise jedes Jahr um 8-10 Prozent, um den Gewinn zu maximieren. Selbst bei Biologika mit komplexer Herstellung wird die Neigung zur Erosion offensichtlich, wenn nicht sogar strafend. Für ein lukratives Produkt wie Humira (biologisch) mit einem Umsatz von 17 Milliarden US-Dollar wurden bisher möglicherweise 11 Anträge genehmigt, die auf die Markteinführung im Jahr 2023 abzielen.

Daher müssen Pharmaunternehmen immer auf der Hut sein und nach Wegen suchen, Lücken zu schließen und ihre Rentabilität zu schützen.